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R语言-生存分析

阿狸的Blog · 2021-07-29

分类: r  
标签: 统计  

生存分析基础

生存分析对应于一组统计方法，用于调查感兴趣的事件发生所需的时间。

生存分析用于各种领域，例如： - 癌症研究用于患者生存时间分析， - 社会学用于“事件-历史分析”， - 工程学用于“失效-时间分析”。

在癌症研究中，典型的研究问题是： - 某些临床特征对患者生存的影响是什么？ - 一个人存活3年的概率是多少？ - 不同患者组之间的存活率有差异吗？

目标

本章的目的是描述生存分析的基本概念。在癌症研究中，生存分析大多采用以下方法： - Kaplan-Meier图可视化生存曲线， - Log-ranch检验比较两组或多组生存曲线， - Cox比例风险回归描述变量对生存的影响。

在这里，我们将首先解释生存分析的基本概念，包括： - 如何生成和解释生存曲线， - 以及如何量化和测试两组或多组患者之间的生存差异。

然后，我们将继续描述使用Cox比例风险模型进行的多变量分析。

基本概念

在这里，我们首先定义生存分析的基本术语，包括： - 生存时间和事件 - 删失值 - 生存函数和危险函数

癌症研究中的生存时间和事件类型

有不同类型的事件，包括： - 复发、 - 进展、 - 死亡

从“治疗反应”(完全缓解)到感兴趣事件发生的时间通常称为生存时间(或事件发生时间)。

癌症研究中最重要的两个衡量标准包括：i)死亡时间；ii)无复发生存时间，这与治疗反应和疾病复发之间的时间相对应。它也被称为无病生存时间和无事件生存时 间。

删失值

如上所述，生存分析的重点是发生感兴趣的事件(复发或死亡)之前的预期持续时间。然而，有些人在研究期间可能没有观察到这一事件，从而产生了所谓的经审查的观察结果。

审查可能以以下方式出现： - 患者(尚未)在研究期间没有经历感兴趣的事件，如复发或死亡； - 患者在研究期间失去随访； - 患者经历不同的事件，使得进一步随访变得不可能。 这种类型的审查，称为正确审查，在生存分析中进行处理。

生存和危险函数

用两个相关的概率来描述生存数据：生存概率和危险概率。

生存概率，也称为生存函数S(T)，是个体从时间起点(例如癌症诊断)存活到指定未来时间t的概率。

危险概率, 用h(T)表示，是在时间t被观察的个体在该时间发生事件的概率。

请注意，与侧重于没有事件的幸存者功能不同，危险功能侧重于发生的事件。

Kaplan-Meier生存估计

Kaplan-Meier(KM)方法是一种非参数方法，用于根据观察到的生存时间估计生存概率(Kaplan and Meier，1958)。 时间ti时的存活概率S(Ti)计算如下： 20210702165204 估计概率(S(T))是仅在每个事件发生时改变值的阶跃函数。也可以计算生存概率的置信区间。 KM生存曲线是KM生存概率与时间的关系图，它提供了一个有用的数据汇总，可用于估计中位生存时间等度量。

R中的生存分析

安装和加载所需的R包

我们将使用两个R包： - survival 计算生存分析 - survminer 生存分析结果的汇总和可视化

install.packages(c("survival", "survminer"))
library("survival")
library("survminer")

示例数据集

我们将使用生存包中提供的肺癌数据。

data("lung") 
head(lung)


  inst time status age sex ph.ecog ph.karno pat.karno meal.cal wt.loss
1    3  306      2  74   1       1       90       100     1175      NA
2    3  455      2  68   1       0       90        90     1225      15
3    3 1010      1  56   1       0       90        90       NA      15
4    5  210      2  57   1       1       90        60     1150      11
5    1  883      2  60   1       0      100        90       NA       0
6   12 1022      1  74   1       1       50        80      513       0

计算生存曲线：survfit()

我们想通过性别来计算生存概率。 [_survival_包]中的Survfit()函数可用于计算Kaplan-Meier生存估计。其主要论点包括： - 使用函数surv()创建的生存对象 - 和包含变量的数据集。

若要计算生存曲线，请键入以下内容：

fit <- survfit(Surv(time, status) ~ sex, data = lung) 
print(fit)

Call: survfit(formula = Surv(time, status) ~ sex, data = lung)
        n events median 0.95LCL 0.95UCL
sex=1 138    112    270     212     310
sex=2  90     53    426     348     550

默认情况下，函数print()显示生存曲线的简短摘要。它打印观察次数、事件次数、中位数存活率和中位数的置信度。

如果要显示更完整的生存曲线摘要，请键入以下内容：

# Summary of survival curves 
summary(fit) 
# Access to the sort summary table 
summary(fit)$table

访问survfit()返回的值

函数survfit()返回变量列表，包括以下组件： - n: 每条曲线上的受试者总数。 - time: 曲线上的时间点。 - n.risk: 在时间t处于危险状态的受试者数量 - n.event: 在时间t发生的事件数。 - n.censor: 在时间t无事件情况下退出风险集的被审查对象的数量。 - lower,upper: 曲线的下限和上限。 - strata: 表示曲线估计的分层。如果层不为空，则结果中有多条曲线。地层级别(因子)是曲线的标签。

可以按如下方式访问组件：

d <- data.frame(time = fit$time, n.risk = fit$n.risk, n.event = fit$n.event, n.censor = fit$n.censor, surv = fit$surv, upper = fit$upper, lower = fit$lower ) 
head(d)

  time n.risk n.event n.censor      surv     upper     lower
1   11    138       3        0 0.9782609 1.0000000 0.9542301
2   12    135       1        0 0.9710145 0.9994124 0.9434235
3   13    134       2        0 0.9565217 0.9911586 0.9230952
4   15    132       1        0 0.9492754 0.9866017 0.9133612
5   26    131       1        0 0.9420290 0.9818365 0.9038355
6   30    130       1        0 0.9347826 0.9768989 0.8944820

可视化生存曲线

# Change color, linetype by strata, risk.table color by strata ggsurvplot(fit, pval = TRUE, conf.int = TRUE, risk.table = TRUE, # Add risk table risk.table.col = "strata", # Change risk table color by groups linetype = "strata", # Change line type by groups surv.median.line = "hv", # Specify median survival ggtheme = theme_bw(), # Change ggplot2 theme palette = c("#E7B800", "#2E9FDF"))

20210702173809

可以使用以下参数进一步自定义绘图： - conf.int.style = “step” 更改置信区间波段的样式 - xlab 更改x轴标签 - break.time.by = 200 将x轴在时间间隔中中断by200 - _risk.table = “abs_pct”_显示处于危险状态的个人的绝对数量和百分比 - risk.table.y.text.col = TRUE 和 risk.table.y.text = FALSE 在风险表图例的文本注释中提供条形图而不是名称。 - ncensor.plot = TRUE to 画出在时间t处被审查的对象的数量。正如马尔辛·科辛斯基所建议的那样, 这是对生存曲线的一个很好的补充反馈，这样人们就可以意识到：生存曲线是什么样子的，风险集的数量是多少，风险集变小的原因是什么：是由事件造成的，还是由审查事件造成的？ - legend.labs 若要更改图例标签。

ggsurvplot( fit, # survfit object with calculated statistics. 
pval = TRUE, # show p-value of log-rank test. 
conf.int = TRUE, # show confidence intervals for # point estimaes of survival curves. conf.int.style = "step", # customize style of confidence intervals xlab = "Time in days", # customize X axis label. 
break.time.by = 200, # break X axis in time intervals by 200. 
ggtheme = theme_light(), # customize plot and risk table with a theme. risk.table = "abs_pct", # absolute number and percentage at risk. risk.table.y.text.col = T,# colour risk table text annotations. risk.table.y.text = FALSE,# show bars instead of names in text annotations # in legend of risk table. 
ncensor.plot = TRUE, # plot the number of censored subjects at time t surv.median.line = "hv", # add the median survival pointer. 
legend.labs = c("Male", "Female"), # change legend labels. 
palette = c("#E7B800", "#2E9FDF") # custom color palettes. 
)

20210702203605

Kaplan-Meier Plot可以解释如下：

横轴(x轴)表示时间(以天为单位)，纵轴(y轴)表示存活的概率或存活人数的比例。这两条线代表了两组人的生存曲线。曲线上的垂直下落表示事件。曲线上的垂直刻度线意味着患者在这个时候被审查了。 - 在时间零时，存活概率为1.0(或100%的参与者还活着)。 - 在时间250，性别=1的生存概率约为0.55(或55%)，性别=2的生存概率约为0.75(或75%)。 - 性别=1的中位生存期约为270天，性别=2的中位生存期约为426天，这表明与性别=1相比，性别=2的中位生存期较好

使用下面的代码可以获得每组的中位生存时间:

summary(fit)$table

      records n.max n.start events   *rmean *se(rmean) median 0.95LCL 0.95UCL
sex=1     138   138     138    112 325.0663   22.59845    270     212     310
sex=2      90    90      90     53 458.2757   33.78530    426     348     550

每组的中位生存时间代表生存概率为0.5的时间。

性别=1(男性组)的中位生存时间为270天，而性别=2(女性组)的中位生存时间为426天。与男性相比，女性肺癌患者似乎有生存优势。然而，要评估这种差异是否具有统计学意义，需要进行正式的统计测试，这一主题将在接下来的章节中讨论。

请注意，曲线尾部的置信范围很宽，很难做出有意义的解释。这可以用这样一个事实来解释，在实践中，通常会有患者在随访结束时失去随访或活着。因此，在对x轴的追踪结束之前缩短地块可能是明智的(Pocock等人，2002年)。

使用参数xlim可以缩短生存曲线，如下所示：

ggsurvplot(fit, 
conf.int = TRUE, 
risk.table.col = "strata", # Change risk table color by groups 
ggtheme = theme_bw(), # Change ggplot2 theme 
palette = c("#E7B800", "#2E9FDF"), 
xlim = c(0, 600))

20210702205519

请注意，可以使用参数FUN指定三种常用的转换： - “log”: 残存函数的对数变换， - “event”: 绘制累积事件 (f(y) = 1-y). 它也被称为累积发病率 - “cumhaz” 绘制累积危险函数 (f(y) = -log(y))

例如，要绘制累积事件，请键入以下内容:

ggsurvplot(fit, 
conf.int = TRUE, risk.table.col = "strata", # Change risk table color by groups ggtheme = theme_bw(), # Change ggplot2 theme 
palette = c("#E7B800", "#2E9FDF"), 
fun = "event")

20210702210107 累积风险通常用于估计风险概率。它被定义为H(t)=对数(生存函数)=对数(S(t))。累积危害(H(t))可以解释为死亡率的累积力。换句话说，如果事件是一个可重复的过程，它对应于每个人在时间t之前预期的事件数量。

要绘制累积危险，请键入以下内容:

ggsurvplot(fit, 
conf.int = TRUE, 
risk.table.col = "strata", # Change risk table color by groups 
ggtheme = theme_bw(), # Change ggplot2 theme 
palette = c("#E7B800", "#2E9FDF"), 
fun = "cumhaz")

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Kaplan-Meier生命表：生存曲线总结

如上所述，您可以使用函数SUMMARY()来获得生存曲线的完整摘要：

summary(fit)

还可以使用函数surv_Summary()[在survminer包中]来获取生存曲线的摘要。与默认的Summary()函数相比，surv_Summary()创建了一个数据框，其中包含来自survfit结果的精美摘要。

res.sum <- surv_summary(fit) 
head(res.sum)

  time n.risk n.event n.censor      surv    std.err     upper     lower strata sex
1   11    138       3        0 0.9782609 0.01268978 1.0000000 0.9542301  sex=1   1
2   12    135       1        0 0.9710145 0.01470747 0.9994124 0.9434235  sex=1   1
3   13    134       2        0 0.9565217 0.01814885 0.9911586 0.9230952  sex=1   1
4   15    132       1        0 0.9492754 0.01967768 0.9866017 0.9133612  sex=1   1
5   26    131       1        0 0.9420290 0.02111708 0.9818365 0.9038355  sex=1   1
6   30    130       1        0 0.9347826 0.02248469 0.9768989 0.8944820  sex=1   1

函数surv_summary()返回一个包含以下列的数据框: - time: 曲线具有阶跃的时间点。 - n.risk: 在时间点处于危险状态的受试者数量。 - n.event: 在时间t发生的事件数。 - n.censor: 审查事件的数量。 - surv: 生存概率的估计。 - std.err: 生存标准误差。 - upper: 置信区间的上限 - lower: 置信区间的下限 - strata: 表示曲线估计的分层。地层级别(因子)是曲线的标签。

在生存曲线已经用一个或多个变量拟合的情况下，surv_summary对象包含表示变量的额外列。这使得按地层或某些因素的组合来划分地质调查图的输出成为可能。

Surv_Summary对象还有一个名为‘table’的属性，其中包含有关生存曲线的信息，包括带有置信区间的生存中位数，以及每条曲线中的受试者总数和事件数。要访问属性‘table’，请键入以下内容：

attr(res.sum, "table")

比较生存曲线的对数秩检验：Survdiff()

对数秩检验是比较两条或两条以上生存曲线最常用的方法。零假设是两组患者的存活率没有差异。对数秩检验是一种非参数检验，对生存分布没有任何假设。本质上，对数秩检验将每组中观察到的事件数量与如果零假设为真(即，如果生存曲线相同)的预期数量进行比较。对数秩统计量近似分布为卡方检验统计量。

[生存包]中的函数survdiff()可用于计算比较两条或多条生存曲线的对数秩检验。

Survdiff()的用法如下：

surv_diff <- survdiff(Surv(time, status) ~ sex, data = lung) 
surv_diff

Call:
survdiff(formula = Surv(time, status) ~ sex, data = lung)
        N Observed Expected (O-E)^2/E (O-E)^2/V
sex=1 138      112     91.6      4.55      10.3
sex=2  90       53     73.4      5.68      10.3
 Chisq= 10.3  on 1 degrees of freedom, p= 0.00131

该函数返回组件列表，包括: - n: 每组中受试者的数量。 - obs: 每组中观察到的加权事件数。 - exp: 每组事件的加权预期数量。 - chisq: 检验平等的chisquare统计量。平等性检验的平方统计量。 - strata: 可选地，每个层中包含的受试者的数量。

生存差异的对数秩检验p值为p=0.0013，表明不同性别群体的生存有显著差异。

拟合复杂生存曲线

在本节中，我们将使用多种因素的组合来计算生存曲线。接下来，我们将通过一些因素的组合来划分ggsurvplot()的输出

  1. 使用结肠数据集拟合(复杂)生存曲线

    require("survival") 
fit2 <- survfit( Surv(time, status) ~ sex + rx + adhere, data = colon )

  2. 使用survminer可视化输出。下图显示了根据rx &粘附值按性别变量分面的生存曲线。 ```

    Plot survival curves by sex and facet by rx and adhere

    ggsurv <- ggsurvplot(fit2, fun = “event”, conf.int = TRUE, ggtheme = theme_bw())

ggsurv$plot +theme_bw() + theme (legend.position = “right”)+ facet_grid(rx ~ adhere) ``` 20210702213656

小结

生存分析是一套用于数据分析的统计方法，其中感兴趣的结果变量是事件发生之前的时间。

生存数据通常根据两个相关函数进行描述和建模： - 生存函数表示个体从起源时间存活到时间t之后某个时间的概率。它通常用卡普兰-迈耶方法来估计。对数秩检验可用于检验各组生存曲线之间的差异，如治疗组。 - 危险函数给出了某一时刻发生某一事件的瞬时可能性，给出了该时刻的存活率。它主要用作诊断工具或指定生存分析的数学模型。

在本文中，我们展示了如何使用两个R包装的组合来表现和可视化生存分析：生存（用于分析）和Survminer（用于可视化）。

参考文献